Imatinib ist die erste und einzige postoperative medikamentöse Behandlung für GIST-Patienten. 

Der Tyrosinkinasehemmer Imatinib (Glivec®) hat in der europäischen Union die Zulassung für die adjuvante (vorsorgliche, vorbeugende) Behandlung Erwachsener nach der Resektion c-KIT-(CD117)-positiver GIST mit signifikantem (deutlichem) Rezidiv-(=Rückfall-)risiko erhalten. GIST-Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko, deren Tumor vollständig operativ entfernt wurde, steht dadurch erstmals eine wirksame nachoperative medikamentöse Therapie zur Verfügung, um das oft hohe Rezidivrisiko zu reduzieren. Die adjuvante Imatinib-Therapie war bereits am 19. Dezember 2008 in den USA und im Februar 2009 in der Schweiz zugelassen worden.

Die Standardbehandlung für primär operable GIST war bisher die komplette operative Entfernung (R0-Resektion) des Tumors ohne zusätzliche Therapie. Jedoch kann bei jedem zweiten Patienten nach der Resektion ein Rezidiv auftreten. „Mit der Zulassung von Imatinib zur adjuvanten Imatinib-Therapie nach Resektion kann die Rezidivrate durch die medikamentöse Behandlung nach einem Jahr signifikant gesenkt werden. Wichtig: Zur optimalen Behandlung der Patienten müssen die unterschiedlichen Fachrichtungen interdisziplinär zusammenarbeiten“, legt PD Dr. Peter Reichardt, HELIOS Klinikum Bad Saarow dar.

 

Ergebnisse der Zulassungsstudie

Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA (European Medicine Agency) hat die Zulassung von Imatinib aufgrund der Ergebnisse der Phase-III-Studie ACOSOG Z9001 (A Phase III Randomized Double-blind Study of Adjuvant STI571 (Gleevec®) Versus Placebo in Patients Following the Resection of Primary Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)) erteilt. Die doppelblinde, randomisierte (= Entscheidung per Computer) und multizentrische (mehrere Studienzentren) Phase-III-Studie wurde in den USA und Kanada unter der Leitung der American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) durchgeführt und vom National Cancer Institute, USA, unterstützt. Die Studie verglich das rezidivfreie Überleben bei Patienten mit histologisch gesichertem, primär operablem c-Kit-positivem GIST ≥ 3 cm. Die Patienten erhielten im Anschluss an eine vollständige Resektion des Tumors ein Jahr lang 400mg Imatinib/Tag oder Plazebo (= Scheinmedikament, ohne Wirkstoff). Insgesamt wurden 713 GIST-Patienten in die beiden Studienarme randomisiert. Bereits bei einer geplanten Zwischenanalyse im Frühjahr 2007 erreichte die Studie den primären Endpunkt, eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens im Vergleich zu Plazebo. Als Folge dieser Ergebnisse empfahl das Data Monitoring Committee, die Studie zu entblinden, sodass den Patienten des Plazebo-Arms der Wechsel zu Imatinib angeboten werden konnte.

Ergebnisse: Die postoperative Einnahme von Imatinib reduziert signifikant die Rezidivrate bei primären GIST. Nach einem Jahr Imatinib-Therapie blieben 98% der Patienten rezidivfrei, unter Plazebo 83%. Damit wird das relative Rezidivrisiko um 89% gesenkt. Die Ergebnisse bestätigen zudem die Sicherheit und gute Verträglichkeit von Imatinib. Nebenwirkungen verliefen in der Regel moderat und waren gut behandelbar. Es traten keine neuen - bisher nicht bekannten - Nebenwirkungen auf.

 

 

Für Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko

„Es ist ermutigend, welch ein Fortschritt in der Behandlung einer seltenen Indikation wie GIST innerhalb nur weniger Jahre erreicht wurde. Die Verbesserung des rezidivfreien Überlebens der Patienten, die operiert und anschließend adjuvant behandelt werden, ist auch für uns beeindruckend und gibt vielen Patienten Hoffnung“, kommentiert Markus Wartenberg, Vereinssprecher „Das Lebenshaus e.V.“. Imatinib ist nun seit 6. Mai 2009 für die adjuvante Behandlung Erwachsener nach der Resektion c-KIT-(CD117)-positiver GIST mit signifikantem Rezidivrisiko zugelassen. Das heißt, verschreibbar und per Rezept erhältlich. GIST-Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko, deren Tumor vollständig operativ entfernt wurde, profitieren signifikant von der Therapie. Patienten mit niedrigem oder sehr niedrigem Rezidivrisiko sollten nicht adjuvant behandelt werden.

 

 

Expanded Access Programm RELAX

Um die Zeit nach dem kompletten Rekrutierungsende der beiden europäischen Phase III Studien mit Imatinib in der Adjuvanz (Sommer 2008) bis zur Zulassung zu überbrücken, hat Novartis seit Herbst 2008 das umfangreiche Expanded Access Programm (EAP) RELAX durchgeführt. Durch dieses Programm konnten fast 100 Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko nach einer kompletten Resektion kostenlos und bereits vor der Zulassung von dieser neuen Therapieoption profitieren. 

 

Bestätigende Ergebnisse einer LH-Befragung

Anfang 2009 hat die Patientenorganisation Das Lebenshaus eine Befragung unter ihren Patienten zum Status der Behandlungsqualität bei „Lokal begrenzter – operierter Primärerkrankung“ durchgeführt. Teilgenommen hatten 160 Patienten, was zu dieser Zeit etwa 50% der im Lebenshaus organisierten Betroffenen mit genau diesem Erkrankungsstadium entsprach. Erste Auswertungen dieser Befragung bestätigen die wichtige Rolle der adjuvanten Imatinib-Therapie für Patienten mit mittlerem und hohem Rezidiv-(Rückfallrisiko):

• Viele Patienten mit hohem und mittlerem Risiko erleben leider im Verlauf Ihrer Erkrankung – trotz R0-Resektion – einen Rückfall. Deutlich weniger Rückfälle gab und gibt es bei den Patienten, die adjuvant – also vorsorglich – mit Imatinib behandelt wurden oder werden.
• „Rezidiv“ bedeutet für die meisten Patienten Rückfall – und zwar nicht in Form einer lokal begrenzten Erkrankung – sondern in Form einer metastasierten Erkrankung. Bei etwas über 80% der Befragten kehrte die Erkrankung mit durchschnittlich 5,5 Metastasen – überwiegend in der Leber und/oder im Bauchraum zurück. Dies bedeutet, dass sich Erkrankungsstadium und Prognose – nach zwischenzeitlicher Tumorfreiheit – deutlich verschlechtern und dass es nun um die Behandlung einer metastasierten - zum Teil inoperablen - Erkrankung geht.
• Etliche Patienten, die an den beiden großen europäischen Studien (EORTC und Skandinavisch-Deutsch) zur adjuvanten Behandlung mit Imatinib teilnehmen – bleiben bislang oder blieben während der Studiendauer rezidivfrei. Nach Studien-Ende und damit Absetzen von Imatinib (je nach Studie nach ein, zwei oder drei Jahren) kam es bei etlichen Patienten, nach geraumer Zeit ohne Therapie, zu Rückfällen.
• Die Lebenshaus Befragung ergab außerdem, dass etwa 1/3 der Patienten bislang keine Risikoklassifizierung nach Fletcher und oder Miettinen/Lasota erhalten haben. Zum Teil blieben Patienten nach erfolgter Operation durch Chirurgen sogar ohne regelmäßige Verlaufskontrolle. Dies zeigt zum einen, dass etlichen Medizinern das durchschnittliche 50%ige Rezidivrisiko bei GIST noch immer nicht bewusst ist. Zum anderen bedeutet es, dass für diese Patienten nicht geprüft ist, ob eine adjuvante Therapie mit Imatinib in Frage kommt oder nicht.

„Aus Perspektive und Erfahrung der Patientenorganisation ist die Zulassung von Imatinib für die adjuvante Therapie ein wichtiger Schritt in die richtige Richtung. Weitere Ziele müssen nun hierbei sein:

• Patienten, die durch Resektion tumorfrei geworden sind, auf Dauer auch möglichst tumorfrei zu halten. Denn wenn die Erkrankung ein fortgeschrittenes (metastasiertes) Stadium erreicht hat, sind – je nach Patientensituationen – die Therapieoptionen derzeit leider noch limitiert.
• Auf die, im Rahmen der adjuvanten Therapie, noch offenen Fragen gilt es, durch intensive Zusammenarbeit zwischen Patienten, Experten und forschenden Pharmaunternehmen zeitnah Antworten zu finden.
• Die postoperative Imatinib-Therapie muss im Praxis- und Klinikalltag mit entsprechender Expertise und Behandlungsqualität eingeführt werden."

erläutert Markus Wartenberg von Das Lebenshaus e.V.

 

Bezüglich der, künftig im Alltag einsetzbaren, adjuvanten Imatinib-Therapie hat das Lebenshaus klare Forderungen an die Mediziner und Empfehlungen an die Patienten:

1. Es ist künftig unerlässlich, dass Pathologen nicht nur die Diagnose GIST stellen, sondern auch verbindlich sofort eine Risikoklassifizierung nach Fletcher oder Miettinen durchführen. Letztere z.B. bedingt die Nennung der Lokalisation, die Messung der Tumorgröße und die Ermittlung der Mitose-/Zellteilungsrate (gemessen in 50 HPF).
2. Weiterhin ist es künftig unerlässlich, dass Chirurgen Patienten über die Option der postoperativen Imatinib-Therapie aufklären und Patienten – nach erfolgreicher Resektion – in die Obhut von Onkologen mit GIST-Expertise überweisen.
3. Mit GIST- und Imatinib erfahrene Onkologen sollten die Imatinib-Therapie aufgrund der Risikoklassifizierung und im Rahmen der Zulassung einsetzen und ihre Patienten gründlich über die Therapie und mögliche Nebenwirkungen aufklären. Auch eine regelmäßige Kontrolle des Patienten – alle drei Monate – mit Mitteln der modernen Bildgebung (CT oder MRT) ist unbedingter Standard.
4. Besonders dem Nebenwirkungsmanagement bei der adjuvanten Imatinib-Therapie durch GIST-/Imatinib-erfahrene Mediziner kommt künftig ein hoher Stellenwert zu: Denn nur wenn der Patient auch Therapietreue bei dieser vorbeugenden Therapie zeigt – bleibt die Chance gewahrt, entsprechend von der Therapie zu profitieren und hoffentlich tumorfrei zu bleiben. Je mehr Nebenwirkungen der Patient „erdulden muss“, je mehr die Lebensqualität leidet, desto eher wird er oder sie dazu neigen, non-compliant zu sein oder der Therapie sogar ganz abzubrechen.

Übersicht: Weitere Zulassungen von Imatinib

Imatinib ist seit 2002 für die Behandlung c-Kit-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter maligner gastrointestinaler Stromatumoren bei Erwachsenen zugelassen. Es stellt damit die wirksame Option für Patienten mit fortgeschrittenen GIST in der Erstlinientherapie dar. 

Weiterhin ist Imatinib in der EU seit 2001 für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CML (Chronisch Myeloische Leukämie) einschließlich pädiatrischer Patienten angezeigt. Zudem ist Imatinib für die Behandlung der CML in chronischer Phase nach Versagen einer Interferon-alpha-Behandlung, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise in mehr als 80 Ländern zugelassen. 

Seit September 2006 ist Imatinib auch zur Therapie erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Chemotherapie und als Monotherapie bei rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL zugelassen, sowie zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die nicht für eine Operation in Frage kommen. 

Für die Therapie erwachsener Patienten mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in Verbindung mit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor) wurde Imatinib im Dezember 2006 zugelassen. Parallel erhielt Imatinib die Zulassungs-erweiterung zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFRα-Rearrangierung.

 

Zulassung Imatinib für die adjuvante Therapie bei GIST.pdf [PDF, 146,83 KB]