STUDIE IPI-504 GESTOPPT!
Die Studie war im Oktober 2009 in den USA gestartet worden und hatte gerade erst in fünf Studienzentren in Deutschland begonnen. (Alle im Lebenshaus organisierten GIST-Patienten waren per Brief und auf der Website www.lh-gist.org informiert worden.)
Infinity hatte am Dienstag dieser Woche das unabhängige „Daten-Kontroll-Komitee“ einberufen, um frühe Sicherheitsdaten der Studie zu prüfen. Als Ergebnis dieser ersten Sicherheitsdaten fanden die Experten den Trend zu einer statistisch etwas erhöhten Sterblichkeitsrate bei Patienten, welche die Substanz erhalten hatten.
(In vielen Studien gibt es eine statistisch erwartete Sterblichkeitsrate, z.B. durch natürliche Sterblichkeit, durch Unfälle, durch eine allgemeine statistische Sterblichkeit in der Erkrankungsgruppe. Weichen die Sicherheitsdaten davon ab, ist es wichtig, frühzeitig zu hinterfragen, woran dies möglicherweise liegen könnte?)
Infinity und Studienleiter haben sich gewissenhaft dazu entschlossen, die Studie zunächst zu stoppen um die Daten genauer zu analysieren und um weitere Details abzuklären. Derzeit werden keine neuen Patienten in die Studie eingeschlossen und Studienteilnehmer erhalten keine weitere Studienmedikation.
Hintergrund: In den USA werden weit mehr neue (…möglicherweise potente?...) GIST-Substanzen …in zum Teil frühen… klinischen Studien angeboten – als in Europa bzw. Deutschland. Viele Patienten in den USA, die an der IPI-Studie teilnehmen, sind bereits mit etlichen Substanzen vorbehandelt. Eine Erklärung z.B. könnte sein, dass Patienten in den USA durch zwei Standard-Therapien und mehrere Studien-Teilnahmen vor Beginn Ihrer IPI-Studie körperlich so beeinflusst waren, dass sie IPI weniger gut vertragen haben als andere Patienten. Es geht also nun darum, diese Sicherheitsdaten genauestens zu prüfen, wo dieser Trend zu einer statistisch etwas höheren Sterblichkeitsrate herkommen könnte.
Das Stoppen der Studie durch das Unternehmen und die Prüfärzte stellt nicht die Studie und die Substanz in Frage. Es handelt sich um ein vorsorgliches, verantwortungsbewusstes Handeln im Sinne und zum Schutz der Patienten. Unternehmen und Prüfärzte sind weiterhin optimistisch bzgl. der Perspektiven der HSP90-Hemmung als therapeutisches Ziel bei refraktären GIST.
Studienstart IPI-504 (Hsp90) in Deutschland
Bei Progress nach Imatinib UND Sunitinib
Infinity Pharmaceuticals, Inc. hatte im Oktober 2008 den Start der Phase III Zulassungsstudie von IPI-504 (Retaspimycin hydrochlorid), einem Hemmer des Hitzeschockproteins 90 (Hsp90), bei Patienten mit refraktärem GIST bekannt gegeben. In diesen Tagen startet nun die Studie auch in ausgewählten Studienzentren in Deutschland: Patienten, die unter Imatinib und Sunitinib progredient sind, sollten bei Interesse zeitnah Kontakt mit den GIST-Experten/Studienärzten in Bad Saarow, Hannover, Essen, Mannheim oder München aufnehmen.
Hier finden Sie die nachfolgenden Informationen als PDF:
Studie IPI-504 (Hsp90) in Deutschland.pdf [PDF, 138,64 KB]„Patienten und Mediziner, die gegen GIST kämpfen, brauchen weitere wirkungsvolle Therapien, um den vorherrschenden Problemen der Resistenz gegen die Tyrosinkinase- und Multikinase-Inhibitoren entgegen zu wirken“, sagt Lebenshaus-Vorsitzende Karin Pelzing. „Das Zielen auf Hsp90 könnte eine innovative Methode sein, die Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung helfen könnte. In der RING-Studie testet die weltweite Gemeinschaft von Forschern und GIST-Experten den Nutzen des Hsp90 Inhibitors IPI-504“ erläutert der Vereinssprecher Markus Wartenberg.
Die sogenannte RING-Studie (Retaspimycin hydrochlorid IN GIST) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie, die ca. 200 Patienten mit refraktärem GIST in über 20 Ländern mit über 50 Standorten einschließt. Patienten, deren Tumore trotz Behandlung mit mindestens Imatinib und Sunitinib weiter gewachsen sind, haben grundsätzlich die Möglichkeit an dieser RING-Studie teilzunehmen. WICHTIG: Es gibt keine Grenze für die Anzahl vorheriger Therapien, die Patienten erhalten haben: Das heißt, Patienten können vorher auch mit anderen Substanzen wie Nilotinib, Sorafenib, Dasatinib, RAD001/Everolimus, etc. behandelt worden sein. Der primäre Endpunkt der Studie ist das progressionsfreie Überleben (PFS); sekundäre Endpunkte beinhalten die Erkrankungskontrollrate, die Zeit bis zur Progression und das Gesamtüberleben.
In dieser Studie werden Patienten im Verhältnis 2 zu 1 randomisiert (Zufallsauswahl per Computer), ob sie entweder den Wirkstoff IPI-504 (2 Studienarme) oder Placebo (1 Studienarm) intravenös erhalten. Dies erfolgt zweimal pro Woche (meist Mo./Do. oder Di./Fr. – je ca. 1 bis 1,5 Std.) für zwei aufeinanderfolgende Wochen angeschlossen von einer Woche Pause. Diese Drei-Wochen-Periode wird ein Zyklus genannt. Also wichtig für alle interessierten Patienten: Bei IPI-504 handelt es sich nicht um Tabletten oder Kapseln, die man zu Hause einnehmen könnte, sondern um eine Infusion, die in der Klinik gegeben wird. Daher ist eine Studienteilnahme auch nur in den 5 ausgewählten Zentren möglich. Studienteilnehmer können beantragen, verauslagte Reise- oder Übernachtungs-kosten zur Mitwirkung an dieser Studie erstattet zu bekommen. Wenden Sie sich bitte für weitere Informationen an den Studienarzt/GIST-Experten an Ihrem bevorzugten Prüfzentrum der klinischen Studie.
Die Erstauswahl-Kriterien der Studie beinhalten:
- Mindestens 18 Jahre
- Bestätigter metastasierter und/oder inoperabler GIST
- Dokumentierte Progression unter Glivec® und Sutent® (oder Intoleranz)
- Klinisches Versagen der meisten neueren vorausgehenden Therapien bei GIST
Weitere Einschluss- bzw. Ausschlusskriterien entscheiden – wie bei jeder klinischen Studie - über eine Teilnahme - oder Nicht-Teilnahmemöglichkeit an der IPI-504 Studie.
Die Dauer, die ein Patient an der Studie teilnimmt, hängt davon ab, wie lange ein Patient auf die Behandlung anspricht. CT-Untersuchungen oder MRTs werden in der klinischen Studie früh und oft durchgeführt, um am Besten das Ansprechen des Patienten auf IPI-504 oder Placebo zu evaluieren. Patienten erhalten während der ersten 8 Wochen regelmäßige Untersuchungen – in den Wochen 2, 5 und 8, danach alle 6 Wochen. Wenn festgestellt wird, dass der Tumor gewachsen ist und der Patient Placebo erhalten hatte, kann er sofort auf die zur Behandlung mit IPI-504 wechseln (sogenannter Crossover). Das Ansprechen wird mit den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) ausgewertet.
Welche Nebenwirkungen können auftreten?
Inzwischen sind Ihnen andere GIST-Therapien bekannt und Sie wissen, dass Nebenwirkungen auftreten können. Patienten werden auch in dieser Studie bzgl. Nebenwirkungen sorgfältig überwacht. In der vorausgegangenen Phase I Studie mit IPI-504 bei GIST, war die Substanz generell gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen, die beobachtet wurden, waren Fatigue (Müdigkeit), Kopfschmerzen und Übelkeit/Brechreiz.Chaperon (Proteine) Hsp90: Neue Therapieoption bei GIST?
Das Wort „Chaperone“ kommt aus dem Englischen und bedeutet „Anstandsdame“. Eine Anstandsdame war früher eine ältere weibliche Person, die eine jüngere unverheiratete weibliche Person in der Öffentlichkeit begleitete, damit sie über deren moralische Integrität wachte. Chaperones sind Proteine, die neu synthetisierten Proteinen „begleiten/helfen“, sich korrekt zu falten. Die Bezeichnung wurde gewählt, „da sie z.B. unreife Proteine vor schädlichen Kontakten bewahren“. Die Funktion dieser Proteine ist es, die Steuerung bestimmter anderer Proteine zu unterstützen.Auch KIT benötigt Anstandsdamen – die Chaperone-Moleküle.
Die molekularen Chaperon (Proteine) Hsp90
- sind mit 1–2 % des gesamten löslichen Zellproteins eines der am häufigsten vorkommenden Proteine in der Zelle
- haben eine substantielle Bedeutung in der Zellbiologie - im Gleichgewicht der Zelle
- spielen eine große Rolle nicht nur bei KIT, sondern in allen gesunden Zellen.
Ein einfacher Vergleich: Der Papierflieger
Es gibt die Erbsubstanz – die DNA, von der die Proteine „abgelesen“ werden. Proteine sind zunächst erst einmal wie ein glattes Blatt Papier. Damit nun aus dem Protein bzw. dem Blatt etwas wird was funktioniert – wie z.B. ein Papierflieger – muss es gefaltet werden. Dies ist in etwa eine Aufgabe der Chaperones: Sie falten die Proteine, damit Sie überhaupt funktionieren können. Sie verhindern auch, dass die Proteine (Papierflieger) zerknittert werden oder dass sie einfach im Papierkorb landen. (Es gibt auch in der Zelle eine Art Papierkorb, der zerknitterte Proteine oder Proteine, die nicht ausreichend gefaltet sind, direkt vernichtet.). Auch bei GIST konnte man feststellen, dass diese Chaperone-Moleküle notwendig sind, damit KIT ausreichend gefaltet wird. Verschwindet diese Anstandsdame – kann KIT nicht mehr ausreichend funktionieren.
Festgestellt hat man dies durch eine gutartige Hauterkrankung – die Mastozytose oder Mastzell-erkrankung. Auch bei dieser Erkrankung findet man eine KIT-Mutation – wie bei GIST. Eine dieser Mutationen ist eine extrem resistente Mutation. Durch die Gabe von Hemmstoffen gegen die Chaperone-Moleküle – gegen ein bestimmtes Chaperone-Molekül, das sogenannte Hsp90-Molekül (Heatschock-Protein 90) – konnte man feststellen, dass diese völlig resistente Mastzelllinie plötzlich ihr KIT verloren hat. Dies konnte man auch bei GIST nachvollziehen, indem man durch die Gabe eines Hemmstoffes wie IPI-504 gegen die Anstandsdamen (Hsp90-Moleküle) das Signal des Glivec® resistenten KIT in das Zellinnere unterbinden konnte. Nach den bisherigen Forschungen scheint es so zu sein, dass diese Hemmung von Hsp90 unabhängig von der jeweiligen Mutation (vom jeweiligen Exon) ist, weil das Funktionsprinzip eben nicht eine direkte Hemmung von KIT ist (Schloss-Schlüssel-Prinzip).
Auf sogenannten Western Blots kann man die Aktivität von KIT darstellen: Wenn es tief schwarz ist – heißt das, KIT ist aktiv, die „Lampe“ leuchtet hell, die Zelle teilt sich. Wenn der Hemmstoff gegeben wird, ist die Lampe quasi ausgeschaltet – KIT ist nicht aktiv, die Zelle teil sich nicht. Zusammen gefasst: Das Hitzeschock-Protein 90 (Hsp90) ist wichtig für das Überleben vieler Typen von Krebszellen. Hsp90 ist eine zentrale Komponente des Systems, welches das krebshervorrufende Protein (bei GIST c-KIT) unterstützt und stabilisiert. Die Hemmung (Blockierung) von Hsp90 eliminiert diese entscheidende Quelle für die Unterstützung von KIT, was zum „Ausschalten“ von KIT – zur Hemmung von Tumorwachstum und zum Tod der GIST-Zellen führt. So die Theorie und erste Ergebnisse im Labor und in einer Phase I Studie.
Phase I Ergebnisse von IPI-504 bei GIST
Ergebnisse der Phase I Studie, die IPI-504 bei Patienten mit metastasierendem und/oder inoperablem GIST und anderen Weichgewebesarkomen untersuchte, wurden während des jährlichen Meetings der American Society for Clinical Oncology (ASCO) im Juni 2008 präsentiert. Die Ergebnisse zeigten, dass 36 Patienten mit GIST (n=36), die stark vorbehandelt waren, eine 70% (n=25) Gesamt-erkrankungs-Kontrollrate erfahren haben, mit 3% (n=1) partiellem Ansprechen und 67% (n=24) Stabiler Erkrankung nach sechs Wochen. Das mediane progressionsfreie Überleben dieser Patienten lag bei 12 Wochen.
WICHTIG: Alle GIST-Patienten, für welche die Studie infrage kommt, und die u. U. beabsichtigen teilzunehmen, sollten sich UMGEHEND mit einem der nachfolgenden Studienzentren in Verbindung setzen. Die Studie schließt Patienten weltweit (wettbewerblich) ein - das heißt: Sind alle ca. 200 Studienplätze - durch verschiedene Zentren weltweit belegt - kann keine Teilnahme mehr erfolgen. Eine Versorgung von Patienten mit der Substanz außerhalb der Studie ist derzeit nicht möglich. Da die Studie in Österreich und der Schweiz nicht angeboten wird, empfehlen wir Patienten aus diesen Ländern mit z. B. München oder einem der anderen Zentren Kontakt aufzunehmen, um eine Teilnahmemöglichkeit zu prüfen.
Studienzentren
Bad Saarow / Helios Klinikum Bad Saarow
Dr. Peter Reichardt/Simone Micheel
Tel: +49 (0)336 317 3728
Email: simone.micheel@helios-kliniken.de
Essen / Universitätsklinikum Essen, Tumorforschung
Dr. Sebastian Bauer/Edel O'Halloran
Tel: +49 (0)201 723 3147
Email: sebastian.bauer@uni-due.de, edel.ohalloran@uk-essen.de
Hannover / Medizinische Hochschule Hannover
Dr. Victor Grünwald / Kathleen Schütte
Tel.: +49 (0)511 532 9196
Email: schuette.kathleen@mh-hannover.de
Mannheim / Universitätsklinikum Mannheim
Prof. Dr. Peter Hohenberger / Sonja Kögel
Tel.: +49 (0)621 383 2042
Email: sonja.koegel@chir.ma.uni-heidelberg.de
München / Klinikum Großhadern - Medizinische Klinik III
Dr. med. Marcus Schlemmer
Tel.: +49 (0)89-7095-7776 oder -4930
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